Vedci vytvorili prvý syntetický ľudský mikrobióm úplne od nuly

V našich črevách žijú bilióny mikróbov. Pravdepodobne jedným z najvýznamnejších objavov lekárskej vedy v posledných desaťročiach bolo, ako hlboko tieto mikróby ovplyvňujú naše celkové zdravie. Črevný mikrobióm zohráva významnú úlohu vo všetkých aspektoch nášho zdravia, od ovplyvňovania účinnosti liekov, ktoré užívame, až po moduláciu nášho imunitného systému.

Je tiež ohromne zložitý. Žiadni dvaja ľudia nemajú úplne rovnaké zloženie črevného mikrobiómu. A hoci výskumníci často zisťujú, ako jednotlivé baktérie ovplyvňujú metabolické mechanizmy, je ťažké tieto zistenia pretaviť do skutočných klinických terapií pre ľudí.

Michael Fischbach, zodpovedajúci autor novej štúdie, povedal, že základom tohto výskumu bolo uvedomenie si, že veda potrebuje nejaký objektívny model črevného mikrobiómu, aby štúdie mohli lepšie pochopiť, aké konkrétne zásahy vedú k priaznivým zdravotným výsledkom. Fischbach uviedol, že tento výskum, ktorý trval viac ako päť rokov, podporili dva konkrétne motivačné faktory.

„Po prvé, zaujali nás experimenty, pri ktorých sa transplantovala (kompletná, nedefinovaná) vzorka z ľudskej stolice do myši a popritom sa pridal fenotyp (napríklad odpoveď na anti-PD1). Fascinujúce, ale ťažké zistiť, ktoré kmene / gény sa na tom podieľajú. Po druhé, zaujíma nás chémia mikrobiómu s dôrazom na mechanizmy. Začali sme byť nespokojní s experimentmi, pri ktorých osídľujeme myši definovanými, ale neúplnými spoločenstvami na testovanie mechanizmu nejakej molekuly; takže často nedokážu rekapitulovať normálnu fyziológiu“.

Prvým krokom teda bolo preštudovanie množstva predchádzajúcich výskumov ľudského mikrobiómu, aby sa vytvoril krátky zoznam najrozšírenejších baktérií, ktoré sa vyskytujú u väčšiny ľudí. Výskumný tím zo Stanfordskej univerzity sa potom zameral na 104 bakteriálnych druhov a túto prvú iteráciu syntetického mikrobiómu nazval ako hCom1.

Po kultivovaní každého bakteriálneho druhu zvlášť a ich zmiešaní dokopy výskumníci vniesli hCom1 do myší bez baktérií, zvierat, ktoré boli vyvinuté tak, aby nemali prirodzený mikrobióm. Je neuveriteľné, že hCom1 bol po transplantácii do myší stabilným mikrobiálnym ekosystémom. Aj keď niektoré bakteriálne druhy začali prevládať viac ako iné, 100 druhov našlo relatívne stabilnú rovnováhu a zistilo sa, že zvieratá sú metabolicky normálne.

Ďalším krokom bolo vyplnenie bakteriálnych medzier, ktoré pôvodnému mikrobiálnemu zloženiu pravdepodobne chýbali. Na tento účel výskumníci vystavili myši s hCom1 vzorke ľudských výkalov. Na základe teórie nazývanej kolonizačná rezistencia výskumníci predpokladali, že všetky nezaplnené bakteriálne niky v hCom1 budú vyplnené týmito novými votrelcami.

Fischbach však poznamenal, že nie všetci si mysleli, že táto časť experimentu bude fungovať. Niektorí sa domnievali, že vzorka ľudských výkalov úplne prevalcuje toto umelé spoločenstvo baktérií, ktoré výskumníci zhromaždili.

„Bakteriálne druhy v hCom1 spolu žili len niekoľko týždňov,“ vysvetlil Fischbach. „Tu sme zaviedli spoločenstvo, ktoré spolu existovalo desať rokov. Niektorí ľudia si mysleli, že našu kolóniu zdecimujú“.

Výzva bola nakoniec úspešná. Bakteriálne spoločenstvo, ktoré výskumníci zostavili, z väčšej časti obstálo v boji s ľudským mikrobiómom.

Zistilo sa, že hCom1 úspešne kolonizoval približne 20 nových bakteriálnych druhov a malá hŕstka predtým vybraných baktérií vymrela. Výskumníci nakoniec katalogizovali 119 bakteriálnych kmeňov, pričom túto druhú generáciu syntetického mikrobiómu nazvali ako hCom2. Zistilo sa, že toto spoločenstvo mikrobiómu hCom2 funguje rovnako efektívne ako akékoľvek všeobecné zloženie mikróbov u myší.

„Myši kolonizované hCom2 vyzerajú z imunologického hľadiska normálne, majú podobné metabolity pochádzajúce z mikrobiómu a vykazujú odolnosť voči kolonizácii E. coli,“ povedal Fischbach. „Je potrebné ešte niečo vylepšiť, ale myslíme si, že hCom2 (v súčasnej podobe) je dobrým modelovým systémom mikrobiómu“.

Tím plánuje svoj model mikrobiómu dostať k čo najväčšiemu počtu výskumníkov. Verí, že skutočný vplyv tejto práce bude mať výskum iných vedcov, ktorým po prvýkrát umožní vytvoriť konzistentný syntetický mikrobióm, ktorý môže úspešne kolonizovať myšie modely v budúcich štúdiách.

Výskumníci si v budúcnosti predstavujú, že pacientom budú transplantované upravené spoločenstvá baktérií. Fischbach je riaditeľom nedávno založenej Stanfordskej Iniciatívy pre mikrobiómové terapie (Microbiome Therapies Initiative - MITI). Táto iniciatíva bude zdokonaľovať ich mikrobiómové modely.

Nová štúdia bola uverejnená v magazíne Cell.