Úprava gému bežného bunkového proteínu môže zvrátiť starnutie mozgu

Cytoskelet zabezpečuje tvar, štruktúru a vnútornú organizáciu väčšiny buniek. Cytoskelet sa zase spolieha na typ aktínového proteínu, ktorý sa nazýva ako vláknitý (fiber) alebo F-aktín. Tvorí siete tenkých, pružných vlákien, ktoré ovplyvňujú tvar, tuhosť a pohyb buniek. Štúdie zistili, že starnutie mení expresiu aktínu a narúša funkcie cytoskeletu, čo môže viesť k chorobám súvisiacim s vekom, vrátane rakoviny a neurodegeneratívnych ochorení.

Nová štúdia vedcov z Kalifornskej univerzity v Las Vegas (UCLA) skúmala úlohu aktínu pri starnutí mozgu a zistila, že keď sa F-aktín hromadí v mozgu, bráni čisteniu buniek a vedie k hromadeniu odpadu, ktorý znižuje fungovanie neurónov a prispieva k úbytku kognitívnych funkcií. Zistili však aj to, že úprava niektorých génov u ovocných mušiek zabránila hromadeniu F-aktínu a predĺžila zdravý život mušiek približne o 30 %.

„Mušky s pribúdajúcim vekom zabúdajú a ich schopnosť učiť sa a pamätať si v strednom veku klesá, rovnako ako u ľudí,“ povedal David Walker, autor štúdie a profesor z Katedry integratívnej biológie a fyziológie UCLA. „Ak zabránime hromadeniu F-aktínu, pomôže to muškám učiť sa a pamätať si vo vyššom veku - čo nám hovorí, že hromadenie nie je neškodné.“

Autofágia (zo starogréčtiny „samožravosť“) je systém recyklácie buniek v tele. Tento životne dôležitý proces rozkladá a čistí staré, poškodené alebo abnormálne proteíny a iné bunkové látky. Existuje čoraz viac dôkazov o tom, že autofagická aktivita s vekom klesá, a to aj v mozgu.

Vedci experimentovali na modeli Drosophila - ovocnej muške - a skúmali F-aktín v mozgu prirodzene starnúcich živočíchov. Porovnávali mozgy mladých, stredne starých a neskorých mušiek a pozorovali výrazný nárast celkovej hladiny F-aktínu v mozgoch s ich vekom.

Aby vedci zistili, či pozorované hladiny F-aktínu odrážajú vek alebo sa vyskytujú univerzálne v priebehu času, skúmali potom mušky s obmedzenou stravou a / alebo bielkovinami, čo je prístup, ktorý preukázateľne spomaľuje starnutie a podporuje dlhovekosť. Zistili, že mušky kŕmené nízkobielkovinovou diétou mali výrazne dlhší život ako mušky kŕmené vysokobielkovinovou diétou. Ďalej v mozgoch mušiek na bohatej strave v mladom strednom veku pozorovali F-aktín, ktorý sa v mozgoch mušiek s obmedzenou stravou nevyskytoval.

Ďalej bol muškám podávaný rapamycín, malá molekula, ktorá preukázateľne predlžuje život. Podávanie rapamycínu muškám výrazne predĺžilo ich život v porovnaní s muškami kŕmenými kontrolnou dávkou. Okrem toho mali staré mušky kŕmené rapamycínom v mozgu výrazne menej F-aktínu ako vekovo zodpovedajúce kontrolné skupiny. Všetky zistenia spolu naznačujú, že F-aktín súvisiaci s vekom odráža zdravé starnutie u ovocných mušiek a môže byť potlačený stratégiami na zlepšenie dlhovekosti.

„Je to však korelácia, nie priamy dôkaz, že F-aktín škodí starnutiu mozgu,“ povedal Walker. „Aby sme zistili príčinnú súvislosť, obrátili sme sa na genetiku.“

Keďže genóm ovocnej mušky bol kompletne zmapovaný, vedci sa mohli zamerať na gény starnúcich mušiek, o ktorých je známe, že zohrávajú úlohu pri hromadení aktínových vlákien. Zistili, že vyradenie génu Fhos (Formin homology 2 domain containing ortholog) v neurónoch ovocných mušiek zabránilo hromadeniu F-aktínu v mozgu.

„Keď sme znížili expresiu Fhos v starnúcich neurónoch, zabránilo to hromadeniu F-aktínu v mozgu,“ povedal Edward (Ted) Schmid, ktorý pracoval vo Walkerovom laboratóriu na UCLA a je hlavným autorom štúdie. „To nám skutočne umožnilo rozšíriť naše štúdie, pretože teraz sme mali priamy spôsob, ako sa zamerať na hromadenie F-aktínu v mozgu a skúmať, ako ovplyvňuje proces starnutia.“

Hoci genetická „úprava“ bola zameraná len na neuróny, výskumníci videli, že zlepšila celkový zdravotný stav mušiek. Žili o 25 až 30 % dlhšie a vykazovali známky zlepšenia funkcie mozgu a markery zlepšenia zdravia v iných orgánoch. Zabránenie hromadeniu F-aktínu ochránilo kognitívne funkcie, čo naznačuje, že hromadenie spôsobuje úbytok kognitívnych funkcií súvisiacich s vekom.

Podrobnejšie skúmanie odhalilo, že F-aktín narušil recyklačný systém bunky. Vedci zistili, že zabránenie hromadeniu F-aktínu, spôsobilo viac autofágie v mozgoch starnúcich ovocných mušiek. Ak odstránili F-aktín a zakázali autofágiu, starnutie sa nespomalilo. Ukázalo sa, že hlavným mechanizmom, ktorým F-aktín spôsoboval starnutie mozgu, bolo oslabenie autofágie. Vedci tiež ukázali, že prerušenie F-aktínu v starnúcich mozgoch obnovilo autofágiu mozgu na úroveň pozorovanú v mladosti a zvrátilo niektoré bunkové markery starnutia mozgu.

Samozrejme, tieto zistenia je potrebné preniesť na ľudí, čo sa môže ukázať ako väčší problém. Ale výskumníci sú tu predsa od toho, aby riešili výzvy, nie?

„Väčšina z nás v oblasti starnutia sa sústreďuje na to, aby sme prekročili dĺžku života a prešli k tomu, čo nazývame zdravotné rozpätie,“ povedal Walker. „Chceme pomôcť ľuďom, aby sa tešili dobrému zdraviu a vysokej kvalite života a zároveň predĺžili dĺžku života. Naša štúdia zlepšila kognitívne a črevné funkcie, úroveň aktivity a celkové rozpätie zdravia ovocných mušiek - a dáva nádej na to, čo by sme mohli dosiahnuť u ľudí.“

Štúdia bola nedávno uverejnená v magazíne Nature Communications.