Blokovanie enzýmu zlepšuje problémy s pamäťou súvisiace s vekom

Veľa sa skúmalo, ako sa vytvárajú spomienky, ale menej sa skúmalo, ako sa existujúce spomienky aktualizujú o nové informácie, napriek tomu, že vedci vedia, že naša schopnosť upravovať alebo aktualizovať existujúce spomienky sa vekom znižuje a môže prispievať k zhoršovaniu kognitívnych funkcií súvisiacich s vekom. Nový výskum však teraz identifikoval kľúčový molekulárny mechanizmus, ktorý stojí za aktualizáciou pamäte.

Vedci z Pennsylvánskej štátnej univerzity chceli pochopiť, prečo je pri normálnom starnutí ťažšie aktualizovať spomienky. Pri hľadaní odpovede našli enzým, ktorý po zablokovaní u starnúcich myší zabránil bežne pozorovaným deficitom pamäti súvisiacim s vekom.

„Je dôležité pochopiť, čo sa deje na molekulárnej úrovni počas aktualizácie pamäte, pretože väčšina našich spomienok je aktualizáciou,“ povedala Janine Kwapisová, docentka biológie a hlavná autorka štúdie. „Nikto sa však doteraz nezaoberal tým, či sú mechanizmy, ktoré stoja za tvorbou a aktualizáciou pamäte, identické, alebo či sú pre aktualizáciu pamäte jedinečné. Toto je krok vpred pri zisťovaní tejto otázky.“

Konsolidácia je proces, pri ktorom sa novo vytvorená krátkodobá pamäť mení na stabilnejšiu dlhodobú pamäť. Táto stabilizácia závisí od syntézy proteínov riadenej génmi v synapsii, medzere medzi neurónmi, ktorá im umožňuje odovzdávať si navzájom signály. Pri získavaní nových skúseností a spomienok sa mozog v podstate prestavuje, aby vytvoril viac takýchto synaptických spojení. Nakoniec sa dva prepojené neuróny stanú navzájom senzitívnymi, takže vyvolanie spomienky spôsobí ich súčasné aktivovanie.

„Keď sa vám naskytne nová informácia, musíte túto existujúcu pamäť vytiahnuť z úložiska a oslabiť ju, aby bola pripravená prijať novú informáciu,“ povedala Kwapisová. „Po osvojení si novej informácie a začlenení týchto nových neurónov sa aktualizovaná pamäť upevní a opäť uloží.“

Tento proces sa nazýva rekonsolidácia a s vekom sa stáva menej účinným. Výskumníci preto skúmali, či zvýšenie expresie génov počas rekonsolidácie zvýši aj schopnosť aktualizácie pamäte. Vedeli, že histón deacetyláza 3 (HDAC3), enzým, ktorý reguluje kopírovanie informácie zo segmentu DNA do RNA, ktorá sa nakoniec stáva proteínom, preukázateľne negatívne ovplyvňuje tvorbu pamäte a expresiu génov počas konsolidácie, preto sa zamerali naň.

„HDAC3 zvyčajne sťahuje chromatín, komplex DNA a proteínov, a sťažuje transkripciu,“ povedal Chad Smies, doktorand biológie a hlavný autor práce. „Ak zablokujeme túto enzymatickú aktivitu, môže to pomôcť udržať otvorenejší stav chromatínu a zlepšiť expresiu génov.“

Staršie (18- až 20-mesačné) myšie samce boli podrobené úlohe Objekty v aktualizovanej lokácii. Po oboznámení sa s prostredím boli zvieratá vystavené dvom rovnakým objektom umiestneným na špecifických miestach. O dvadsaťštyri hodín neskôr bolo prostredie aktualizované. Jeden z identických objektov bol premiestnený na nové miesto. Hneď po aktualizácii dostali myši placebo alebo liek na blokovanie HDAC3. Potom sa testovala pamäť myší na predmety. Štyri identické objekty boli umiestnené na konkrétne miesta v prostredí. Dva na pôvodné miesta, jeden na aktualizované miesto a štvrtý na úplne nové miesto.

„Myši majú rady novinky, takže ak majú dobrú pamäť na tréningovú reláciu alebo aktualizovanú reláciu, budú viac skúmať nové umiestnenie objektu,“ povedal Smies. „Ak však majú slabú pamäť, majú tendenciu skúmať predtým naučené miesta rovnako ako nové miesto.“

Výskumníci zistili, že zablokovanie HDAC3 bezprostredne po aktualizácii znižuje poruchy pamäte súvisiace s vekom bez toho, aby to ovplyvnilo pôvodnú pamäť. Staršie myši dosahovali počas pamäťového testu rovnaké výsledky ako mladšie myši.

Tím dúfa, že identifikácia molekulárnych mechanizmov ovplyvňujúcich pamäť, ako je HDAC3, vydláždi cestu pre vývoj terapeutických cieľov na zlepšenie kognitívnej flexibility zníženej v dôsledku veku.

„Ak tieto mechanizmy zlepšia pamäť pri normálnom starnutí, mohli by potenciálne pomôcť aj pri ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a demencia,“ povedala Kwapisová.

Štúdia bola nedávno uverejnená v magazíne Frontiers in Molecular Neuroscience.