„Hacknutý“ mozgový hormón sa zameral na chronickú bolesť čriev

Vedci z Queenslandskej univerzity (University of Queensland, UQ) vychádzali z nových poznatkov zameraných na peptidový hormón oxytocín a jeho potenciál na terapeutickú úľavu od bolesti, pričom zmenili jeho chemickú štruktúru, aby vytvorili liek, ktorý sa pred nástupom účinku rýchlo nerozloží črevnými enzýmami. Tento prelomový objav by sa mohol ukázať ako významný vzhľadom na náročnosť využitia perorálnych peptidov na terapeutické účely.

„Pri výrobe perorálnych peptidových liekov existujú dve prekážky,“ hovorí Markus Muttenthaler, docent z Inštitútu molekulárnej biovedy na UQ a vedúci štúdie. „Po prvé, nestabilita voči gastrointestinálnym enzýmom / tráveniu a po druhé, obmedzenie veľkosti na prekonanie črevno-krvnej bariéry. V tejto práci sme sa zaoberali jedným a zamerali sme sa na cieľ liečiva v čreve, takže sme nemuseli dostať peptidové liečivo cez črevno-krvnú bariéru, čo tiež znižuje možnosť akýchkoľvek nežiaducich systémových vedľajších účinkov, čím sa tento prístup stáva bezpečnejším.“

Z tohto dôvodu by sa bolesť mohla účinne liečiť tabletkami, čím by sa obišla potreba injekcií. Taktiež je zbavená negatívnych následkov súčasných liekov, ako sú opioidy, ktoré siahajú od zápchy, závislosti a dokonca syndrómu narkotického čreva. Chronickú bolesť spojenú s gastrointestinálnymi (GI) poruchami, ako je syndróm dráždivého čreva a choroba dráždivého čreva, bolo doteraz ťažké účinne liečiť bez toho, aby to zároveň neprinieslo súbor vedľajších účinkov.

„Črevná bolesť postihuje až 15 % dospelých počas ich života a jediné, čo máme, sú protizápalové lieky a opioidy, ktoré môžu spôsobovať vedľajšie účinky a závislosť,“ povedal Muttenthaler. „Náš výskum sa zameriava na peptidy, ktoré sú vysoko účinné a selektívne molekuly a majú málo vedľajších účinkov. Takmer všetky peptidové lieky sa však musia podávať injekčne, pretože sa v črevách rýchlo trávia.“

Muttenthaler a jeho tím už skôr identifikovali úlohu, ktorú by mohol oxytocín zohrávať pri liečbe bolesti brucha, ale úlohou bolo vytvoriť túto molekulu príbuznú peptidu a hormónu dostatočne odolnú, aby odolala prirodzenému metabolizmu tráviaceho traktu a dostala sa k svojmu cieľovému receptoru. O rok a tri generácie analógov neskôr mal tím svoje modelové zlúčeniny.

„Identifikovali sme časti oxytocínu, ktoré sú rýchlo rozložené črevnými enzýmami, a použili sme medicínsku chémiu, aby sme ich urobili črevne stabilnými a zároveň zabezpečili, aby nová molekula bola stále schopná aktivovať oxytocínový receptor,“ povedal Muttenthaler. „Teraz máme novú triedu molekúl, ktoré sú silne aktívne, ale nedegradujú sa v žalúdku ani v čreve, čo znamená, že sa môžu užívať perorálne.“

Zlúčenina príbuzná oxytocínu sa tiež ukázala ako „silná a plne črevne stabilná“, čím úspešne dosiahla svoj cieľ. To otvára cestu ku klinickému skúšaniu.

Oxytocín je azda najznámejší ako „hormón lásky“ a úloha, ktorú zohráva pri upevňovaní vzťahových väzieb a spúšťaní reprodukčných mechanizmov, ako sú kontrakcie maternice počas pôrodu a produkcia materského mlieka.

Ale len nedávno sa stal cieľom výskumu v oblasti zmierňovania bolesti. Výskumníci vysvetľujú, že ich analóg oxytocínu sa dokáže neporušený dostať cez črevo až do hrubého čreva, kde začne pôsobiť a potláča signály bolesti.

„Ide o veľmi bezpečný terapeutický prístup, pretože znižuje riziko vedľajších účinkov v ostatných častiach tela, čo je problém mnohých iných systémových liekov,“ povedal Muttenthaler. „Je to nový vzrušujúci spôsob účinku na prevenciu bolesti.“

Po preukázaní bezpečnosti a účinnosti v tejto štúdii tím teraz dúfa, že sa liek dostane najprv do predklinických skúšok, ako aj do práce na ďalších, nových zlúčeninách liečiv, ktoré sú zamerané na črevá. Výskumníci teraz skúmajú ďalšie objavy liekov na liečbu rôznych aspektov syndrómu dráždivého čreva a choroby dráždivého čreva, bolesti, cukrovky a porúch príjmu potravy.

„Chvíľu trvalo, kým sme vytvorili všetky testy a techniky, ale teraz už máme odborné znalosti a nastavenie, aby sme to mohli robiť pre väčšinu peptidov,“ hovorí. „Je to skvelé, pretože to otvára nové cesty výskumu a môžeme sa zamerať na mnohé ďalšie ciele črevných liekov bojujúcich proti gastrointestinálnym poruchám.“

Štúdia bola nedávno uverejnená v magazíne Angewandte Chemie.