Nová zlúčenina ničí rakovinové bunky jedinečným spôsobom

Fotodynamická terapia zahŕňa zavedenie látky nazývanej ako fotosenzibilizátor, ktorá sa následne aktivuje špecifickou vlnovou dĺžkou svetelnej energie, zvyčajne laserom alebo LED diódou. Aktivácia svetlom vytvára reaktívne formy kyslíka, ktoré poškodzujú rakovinové bunky a spúšťajú proces apoptózy alebo programovanej bunkovej smrti.

Hoci sa fotodynamická terapia ukázala ako účinná liečba rakoviny, jej problémom je, že na generovanie reaktívnych foriem kyslíka, ktoré spôsobujú smrť buniek, je potrebná prítomnosť kyslíka. Keďže väčšina solídnych nádorov má hypoxické mikroprostredie s nízkym obsahom kyslíka, účinnosť bežných fotosenzibilizátorov môže byť obmedzená.

S cieľom prekonať toto obmedzenie vyvinuli výskumníci z Mestskej univerzity v Hongkongu novú látku aktivovanú svetlom s obsahom platiny, ktorá účinne zabíja rakovinové bunky bez potreby kyslíka.

Chemoterapeutiká na báze platiny(II) sa na liečbu rakoviny používajú už mnoho rokov. Sú však náchylné spôsobovať vedľajšie účinky, ako je toxicita a rezistencia na lieky. Platina(IV) alebo Pt(IV) je proliečivo. To znamená, že je farmakologicky neaktívna, kým sa po vstupe do rakovinových buniek nemetabolizuje, čo ju robí atraktívnejšou, pretože má vyššiu stabilitu a menej vedľajších účinkov ako zlúčeniny Pt(II).

Predchádzajúce štúdie preukázali, že pridávanie prechodných kovov, ako je platina, do fotosenzibilizátorov zvyšuje ich účinnosť. Výskumníci teda konjugovali komplexy Pt(IV) s organickými fotosenzitívnymi ligandmi a zistili, že to vedie k efektu nazývanému ako „fotooxidácia posilnená kovom“. Ich objav ich viedol k vývoju novej triedy takmer infračervených fotooxidantov aktivovaných Pt(IV).

Svoju novú zlúčeninu podávali myšiam s nádormi intravenóznou injekciou. O štyri hodiny neskôr aplikovali na myši svetlo v blízkej infračervenej oblasti, aby aktivovali fotooxidanty, a zistili, že to viedlo k 89 % zníženiu objemu nádoru a 76 % zníženiu hmotnosti nádoru, čo poukazuje na rakovinotvorný účinok fotooxidantov Pt(IV). Zatiaľ čo bežné protirakovinové lieky na báze platiny spôsobujú apoptózu rakovinových buniek, vedci zistili, že ich zlúčenina vedie k jedinečnej forme bunkovej smrti.

„Zaujímavé je, že sme zistili, že 'spôsob smrti' rakovinových buniek vyvolaný fotooxidantmi Pt(IV) sa líši od spôsobu smrti iných protirakovinových látok,“ uviedol Guangyu Zhu, zodpovedajúci autor štúdie. „Jedinečný spôsob deštrukcie rakovinových buniek sa spustil prostredníctvom dvojitého účinku silného vnútrobunkového oxidačného stresu a zníženej hodnoty vnútrobunkového pH“.

Vedci pozorovali, že po aktivácii fotooxidantov Pt(IV), ktoré sa nahromadili v endoplazmatickom retikule rakovinových buniek, čo je centrum syntézy a transportu proteínov, svetlom v blízkej infračervenej oblasti, oxidovali biomolekuly vo vnútri buniek bez potreby kyslíka, pričom produkovali reaktívne formy kyslíka, peroxidy lipidov a protóny. Reaktívne formy kyslíka a lipidové peroxidy spôsobili oxidačné výbuchy, ktoré poškodili základné zložky rakovinových buniek, zatiaľ čo protóny znížili vnútrobunkové pH a vytvorili nepriaznivé kyslé mikroprostredie.

Okrem toho vedci pozorovali, že fotooxidanty Pt(IV) aktivovali imunitný systém myší, pričom sa na ne naverbovali a aktivovali imunitné bunky. V porovnaní s kontrolnou skupinou sa po aktivácii svetlom počet pomocných T-buniek zvýšil sedemnásobne a počet cytotoxických T-buniek sa zvýšil 23-násobne. Cytotoxické alebo zabíjačské T bunky rozpoznávajú a ničia rakovinové bunky priamo, zatiaľ čo pomocné T bunky pomáhajú aktivovať cytotoxické T bunky.

„Vyvolaním neklasickej nekrózy môžu fotooxidanty Pt(IV) prekonať odolnosť rakovinových buniek voči tradičným fotodynamickým terapiám a chemoterapeutickým látkam, aktivovať imunitný systém a účinne eliminovať rakovinové bunky,“ povedal Zhu. „Tieto zistenia slúžia ako dôkaz funkčnosti konceptu a naznačujú, že vývoj fotooxidantov založených na fotooxidácii posilnenej kovmi je sľubným novým smerom pre vývoj protirakovinových liekov na báze kovov“.

Vedci plánujú uskutočniť predklinické štúdie na komplexnú charakterizáciu chemických, biologických a farmaceutických vlastností nových Pt(IV) fotooxidantov s cieľom identifikovať zlúčeniny na klinické testovanie.

Štúdia bola nedávno uverejnená v magazíne Nature Chemistry.