Boli identifikované lieky pre zvrátenie mozgovej hmly spôsobenej COVID-19

Hoci ide primárne o respiračný vírusový patogén, v postakútnej fáze sa preukázalo, že koronavírus SARS-CoV-2 spôsobuje celý rad neurologických komplikácií. Takzvaný dlhý COVID, často spojený s kognitívnym poškodením alebo mozgovou hmlou, je jednou z pozoruhodných komplikácií, ktoré podporujú množstvo dôkazov o významných štrukturálnych zmenách v mozgu pacientov s ochorením COVID-19.

Zatiaľ čo úlohu starnúcich alebo „zombie“ buniek, čiže buniek, ktoré sa prestali deliť, pri riadení neurodegeneratívnych chorôb a kognitívneho poklesu pozorovaného pri starnutí, podporuje výskum, ich príspevok k starnutiu mozgu súvisiacemu s ochorením COVID-19 nie je známy. To podnietilo výskumníkov z Austrálskeho inštitútu pre bioinžinierstvo a nanotechnológiu (AIBN) na Queenslandskej univerzite, aby študovali účinok rôznych variantov koronavírusu SARS-CoV-2 na mozgové tkanivo a hľadali lieky, ktoré by mohli tento proces zvrátiť.

„Zistili sme, že COVID-19 urýchľuje prítomnosť „zombie“ alebo starnúcich buniek, ktoré sa prirodzene a postupne hromadia v mozgu, ako starneme,“ povedal Julio Aguado, vedúci a zodpovedajúci autor štúdie. „Je známe, že starnúce bunky poháňajú zápal a degeneráciu tkaniva, takže pacienti sú vystavení kognitívnym poruchám, ako je mozgová hmla a strata pamäti“.

Vedci predpokladali, že starnutie mozgu vyvolané SARS-CoV-2 bolo spojené s neurozápalovými účinkami vírusu počas akútnej fázy. Aby otestovali svoju hypotézu, analyzovali mozgy pacientov, ktorí zomreli po ťažkom COVID-19 alebo z neinfekčných, neneurologických príčin. Zistili viac ako sedemnásobný počet buniek pozitívnych na proteín p16 v mozgoch pacientov s COVID-19 v porovnaní s kontrolnými skupinami. Bunková senescencia je často charakterizovaná expresiou p16 a zistenia naznačujú potenciálnu úlohu SARS-CoV-2 pri spúšťaní bunkového starnutia. To by mohlo prispieť k poklesu kognitívnych funkcií a urýchliť neurodegeneratívne procesy spojené s dlhým COVID-om.

Vedci potom vygenerovali mozgové organoidy, laboratórne modely mini-mozgov z embryonálnych kmeňových buniek a fyziologicky nechali organoidy starnúť osem mesiacov pred testovaním účinnosti senolytík alebo liekov, ktoré odstraňujú starnúce bunky.

„Použili sme mozgové organoidy na skríning celého radu terapeutík, hľadali sme akékoľvek schopné odstrániť tieto starnúce bunky,“ povedal Aguado.

Výskumníci identifikovali štyri lieky, ktoré selektívne eliminovali starnúce bunky: navitoclax, ABT-737, fisetín a kombináciu dasatinibu a kvercetínu (D+Q). Navitoclax a ABT-737 inhibujú proteín Bcl-2, ktorý indukuje apoptózu alebo programovanú bunkovú smrť v starnúcich bunkách. Fisetín a D+Q prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru a odstraňujú starnúce bunky z mozgu. Zostarnuté organoidy boli vystavené dvom dávkam (jedna každé dva týždne) buď navitoclaxu, ABT-737 alebo D+Q, a potom boli podrobené analýze hromadného sekvenovania RNA.

V porovnaní s navitoclaxom a ABT-737 mal D+Q širokospektrálny účinok, zmierňujúci viaceré prozápalové dráhy charakteristické pre starnutie buniek. Okrem toho, že pôsobí ako senolytikum, liečba D+Q na deväťmesačných organoidoch vrátila ich vek génovej expresie na úrovne porovnateľné s osemmesačnými náprotivkami. Zmeny génovej expresie spôsobené liečbou D + Q pozitívne korelovali s charakteristikami zásahov predlžujúcich životnosť, ako je napríklad kalorická reštrikcia, čo naznačuje úlohu lieku podporujúcu zdravie pri zacielení na starnutie buniek. Stručne povedané, liečba omladila mozgové tkanivo organoidov.

Okrem normálneho starnutia mozgu vedci infikovali mozgové organoidy variantmi koronavírusu SARS-CoV-2 a zistili, že viedli k výraznému zvýšeniu bunkového starnutia, najmä v prípade variantu Delta. Liečba infikovaných organoidov senolytikami ukázala výraznú stratu expresie vírusovej RNA SARS-CoV-2.

Vedci potom prešli na experimenty na myšiach infikovaných variantom SARS-CoV-2 Delta. Liečba fisetínom alebo D+Q významne zlepšila prežívanie myší v porovnaní s kontrolnými skupinami, čím sa predĺžila stredná dĺžka života o 60 %. Všetky senolytické intervencie viedli k výraznému zníženiu príznakov súvisiacich s ochorením COVID-19, najmä v skupine liečenej D+Q, vrátane zníženia p16 a prozápalových cytokínov. Rovnako ako pri experimentoch s organoidmi vedci zistili, že myši liečené senolytikami mali výrazne zníženú expresiu vírusových génov v porovnaní s neliečenými myšami a že expresia génu starnutia u infikovaných myší bola znížená na úrovne porovnateľné s hladinami neinfikovaných mozgov.

„Je potrebný ďalší výskum na úplné pochopenie mechanizmov, ktoré sú v hre, ale táto štúdia predstavuje významný krok vpred v našom poznaní zložitého vzťahu medzi vírusovými infekciami, starnutím a neurologickým blahobytom,“ povedal Aguado. „Z dlhodobého hľadiska môžeme očakávať široké používanie týchto liekov na liečbu pretrvávajúcich postakútnych infekčných syndrómov spôsobených vírusovými infekciami, ako je COVID-19“.

Vedci tvrdia, že používanie mozgových organoidov im umožnilo uskutočniť etický výskum, ktorý by bol u ľudských subjektov prakticky zložitý, a rovnakú metódu možno použiť aj na štúdium iných neurodegeneratívnych chorôb súvisiacich so starnutím.

„Naša štúdia krásne ukazuje, ako môžu modely ľudského mozgu urýchliť predklinický skríning terapeutík – a zároveň prejsť k testovaniu bez zvierat – s potenciálne globálnymi dopadmi,“ povedal Ernst Wolvetang, jeden zo spoluautorov štúdie. „Táto istá metóda skríningu liekov by tiež mohla pomôcť výskumu Alzheimerovej choroby a celému radu neurodegeneratívnych ochorení, kde je starnutie hnacím motorom“.

Štúdia bola nedávno publikovaná v magazíne Nature Ageing.