Hypotéza domino efektu Alzheimera otvára nové liečebné ciele

Po zistení, že akumulácia toxických tau a amyloidných proteínov v mozgu je znakom Alzheimerovej choroby, výskumníci pochopiteľne pracovali na spôsoboch liečby, ktoré ich znižujú alebo eliminujú. Menej výskumu sa zameralo na špecifické bunky postihnuté týmto stavom.

Teraz výskumníci z Allenovho inštitútu pre vedu o mozgu, Lekárskej fakulty Washingtonskej univerzity a Výskumného inštitútu pre medicínu Kaiser Permanente Washington vytvorili časovú os snímok s vysokým rozlíšením, ktoré ukazujú, ako Alzheimerova choroba postupuje na bunkovej úrovni.

„Výsledkom je, že tento atlas popisuje progresiu Alzheimerovej choroby pri bezprecedentnom bunkovom rozlíšení a identifikuje mnoho nových bunkových a molekulárnych cieľov, ktoré je potrebné v tejto oblasti preskúmať,“ povedal Kyle Travaglini, PhD, vedec z Allenovho inštitútu a hlavný spoluautor štúdie.

Výskumníci sa zamerali na bunky z konkrétnej oblasti vonkajšej vrstvy mozgu alebo kôry nazývanej ako stredný temporálny gyrus (STG), ktorý sa podieľa na jazyku, spracovaní pamäte a vizuálnom vnímaní. STG je tiež kritickou „prechodnou zónou“, kde predklinická Alzheimerova patológia, ako je nahromadenie toxických proteínov, prechádza do pokročilejšej neurodegenerácie súvisiacej s demenciou.

Viac ako 3,4 milióna buniek od 84 darcov účastníkov výskumu v rôznych štádiách progresie Alzheimerovej choroby sa skúmalo pomocou jednobunkových a priestorových genomických technológií na mapovanie aktívnych génov, štruktúry DNA a presného umiestnenia jednotlivých buniek v STG darcov. Tieto údaje boli porovnané s obrovskou referenčnou mapou mozgu, ktorú už vytvoril tím Allenovho inštitútu a spolupracovníci v rámci výskumu mozgu Národného inštitútu zdravia prostredníctvom Výskumu mozgu prostredníctvom iniciatívy pre pokrokové inovatívne neurotechnológie (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies - BRAIN) – Cell Census Network alebo BICCN.

„Štúdiom výskumných subjektov v celom spektre Alzheimerovej choroby, vrátane tých v najskorších štádiách ochorenia, dúfame, že identifikujeme zraniteľné bunky na začiatku procesu ochorenia, dlho predtým, ako sa u človeka rozvinú symptómy,“ povedal C. Dirk Keene, spoluzodpovedný autor štúdie.

Strojové učenie sa použilo na zarovnanie týchto dvoch súborov údajov a vytvorenie pohľadu s vysokým rozlíšením na to, ako Alzheimerova choroba v priebehu času ovplyvňuje rôzne bunkové populácie.

„Dalo by sa povedať, že sme vytvorili patologické hodiny, ktoré hovoria nielen o tom, aké zmeny sa dejú v tejto kortikálnej oblasti, ale aj kedy,“ povedal Mariano Gabitto, PhD, ďalší hlavný autor a asistent vyšetrovateľa v Allenovom inštitúte. „Teraz máme rámec na usporiadanie postupnosti udalostí, keď sa Alzheimerova patológia časom zvyšuje.“

Vedci pozorovali dve odlišné fázy Alzheimerovej choroby: pomalé, skoré nahromadenie abnormálnych bunkových zmien, ktoré sa vyskytujú pred nástupom problémov s pamäťou alebo kognitívnym poškodením, po ktorých nasleduje neskorší rýchly nárast, ktorý sa zhoduje s poklesom kognitívnych funkcií.

Skorá fáza bola poznačená zápalovými zmenami v imunitných bunkách mozgu (mikrogliách) a podporných bunkách (astrocyty). To nebolo prekvapujúce vzhľadom na to, že predchádzajúce štúdie implikovali tieto neurónové bunky. Prekvapivé bolo, že špecifický typ neurónu v STG, inhibičné neuróny exprimujúce somatostatín alebo neuróny SST, boli niektoré z prvých obetí choroby.

Doteraz sa väčšina výskumov sústredila na mikroglie a stratu excitačných neurónov. Na vysvetlenie, neuróny komunikujú prostredníctvom elektrických prúdov nazývaných ako akčné potenciály, ktoré môžu byť excitačné alebo inhibičné. Excitačné prúdy podnecujú jeden neurón, aby odovzdal informácie ďalšiemu prostredníctvom akčného potenciálu; inhibičné prúdy znižujú pravdepodobnosť prenosu informácií.

Skorá fáza tiež zaznamenala stratu oligodendrocytov, buniek, ktoré izolujú nervové vlákna a pomáhajú uľahčiť komunikáciu v mozgu, v kôre. Táto strata spôsobila aktiváciu opravnej dráhy na obnovenie izolácie nervu. Neskoršia fáza zahŕňala oveľa rozsiahlejšiu stratu neurónov, vrátane špecifických typov inhibičných a excitačných neurónov. Je zaujímavé, že strata buniek bola sústredená v horných vrstvách kôry.

Na základe svojich zistení vedci predpokladajú, že strata týchto buniek môže spustiť domino efekt, ktorý narúša jemnú rovnováhu medzi inhibíciou a excitáciou, čo podporuje rozsiahle systémové zlyhania, ktoré vedú k strate neurónov a kognitívnemu poklesu. Tento pohľad na Alzheimerovu chorobu ako na „poruchu okruhu“ spochybňuje myšlienku, že za to môžu výlučne patologické proteíny.

„Počiatočné spúšťače choroby môžu zahŕňať patologické proteíny alebo mikrogliálnu aktiváciu, ale je to strata špecifických typov neurónov a spojení, ktoré vytvárajú, čo vedie k poklesu kognitívnych funkcií,“ povedal Ed Lein, PhD, vedúci výskumník v Allenovom inštitúte a spolukorešpondujúci autor štúdie.

Štúdia okrem poskytnutia vizuálnej časovej osi progresie ochorenia vo vysokom rozlíšení identifikuje aj potenciálne nové ciele liečby.

„Vyzbrojení týmito informáciami by sme sa možno mohli zamerať nielen na molekuly ako tau a amyloid, ale aj na zraniteľné typy buniek,“ povedal Lein. „Možno by sme ich mohli chrániť a zabrániť ich degenerácii a celej kaskáde udalostí po prúde.“

Allenov inštitút pre vedu o mozgu, Lekárska fakulta Washingtonskej univerzity a Výskumný inštitút pre medicínu Kaiser Permanente Washington spolu tvoria konzorcium Seattle Alzheimer's Disease Brain Cell Atlas (SEA-AD), komunitný zdroj, ktorý sprístupňuje svoje open source dáta študentom, výskumníkom a lekárom.

Štúdia bola nedávno publikovaná v magazíne Nature Neuroscience.